Коррекция дозы варфарина в зависимости от мно

Фармакогенетическое исследование, направленное на определение индивидуальной безопасной дозы препарата варфарина (антикоагулянта непрямого действия). Проводится анализ на наличие мутаций по трем генетическим маркерам, связанным с повышенной чувствительностью к варфарину.

Выявление оптимальной дозы варфарина позволяет сократить срок подбора его дозы, а также снизить риск геморрагических осложнений.

Синонимы русские

Кумадин.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Варфарин – наиболее распространенный препарат, относящийся к антикоагулянтам непрямого действия, назначаемый для продолжительного приема в серии случаев, связанных с повышенной свертываемостью крови, а также в послеоперационный период в целях предотвращения образования тромбов из-за хирургического вмешательства.

Часто практикуется назначение препарата людям, перенесшим инсульты, инфаркт миокарда.

Общепринято определение эффективной терапевтической дозы варфарина по величине МНО (международного нормализованного отношения). В настоящее время достаточным уровнем гипокоагуляции считается увеличение МНО в пределах 2-3 (до 3,5 при протезах клапанов сердца). Было обнаружено, что более чем у трети больных, принимающих варфарин, значения МНО выходят за принятые рамки. Избыточный или недостаточный уровень гипокоагуляции может увеличивать риск инсульта.

При всех преимуществах данного препарата огромное значение имеет подбор индивидуальной дозы, так как ее превышение может приводить к кровоизлияниям и кровотечениям, а снижение – к инсультам и другим осложнениям.

Определение дозы методом ежедневного учета МНО зачастую оказывается неэффективным из-за того, что чувствительность к препарату может сильно варьироваться в зависимости от питания пациента, образа жизни, совместного применения других лекарственных препаратов. В таких случаях назначенная доза через некоторое время может оказаться опасной или неэффективной.

Наравне с клиническими данными и определением МНО в подборе индивидуальной дозы варфарина очень важны генетические факторы. Они позволят максимально быстро подобрать физиологичную дозу препарата и своевременно скорректировать образ жизни пациента для достижения требуемых значений МНО без отклонений количества используемого варфарина за пределы генетически установленных допустимых норм.

Наиболее значимыми генами, определяющими индивидуальную реакцию на терапию варфарином, являются CYP2C9 и VKORC1.

CYP2C9 – ген, кодирующий фермент цитохром Р450 и регулирующий метаболизм варфарина в организме. Генетические маркеры CYP2C9 связаны с изменением функциональной активности фермента цитохрома P450, что оказывает влияние на скорость выведения варфарина из организма и тем самым определяет индивидуальную чувствительность к антикоагулянтной терапии.

VKORC1 – ген, кодирующий субъединицу 1 комплекса эпоксидредуктаза – витамин К – основного фермента цикла витамина К. Варфарин действует, блокируя работу этого фермента, – таким образом осуществляется антикоагулянтный эффект (за счет ингибирования процесса активации факторов свертывания). Генетический маркер VKORC1 C(-1639)T связан со скоростью синтеза и, соответственно, с концентрацией фермента в клетке; на основании генотипа определяется доза препарата, необходимая для его ингибирования, а значит, для снижения активности факторов свертывания.

Тест проводится в соответствии с рекомендациями Международного консорциума фармакогенетики варфарина (Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data, The New England journal of medicine, 2009). Он включен в практические рекомендации экспертов Европейского научного фонда по применению фармакогенетического тестирования (2011).

Факторы, влияющие на чувствительность к варфарину:

• увеличение потребления витамина К с пищей – снижает антикоагулянтный эффект варфарина;
• снижение потребления витамина К с пищей – потенцирует эффект варфарина (например, при синдроме мальабсорбции);
• лекарственные препараты, потенцирующие или угнетающие действие варфарина.

Когда назначается исследование?

• При определении начальной дозы варфарина для пациентов с тромбозами (с тромбоэмболией легочной артерии, острым венозным тромбозом, послеоперационным тромбозом, тромбозами глубоких вен, артериальными тромбоэмболиями и др.).
• При определении начальной дозы варфарина для пациентов с высокой вероятностью тромботических осложнений (с мерцательной аритмией, после инфаркта миокарда, протезирования клапанов сердца и сосудов, в послеоперационный период, в т. ч. в ортопедической практике).

Что означают результаты?

Результатом анализа является заключение по оптимальной дозе препарата (мг/сутки, мг/неделю), рассчитанной на основании выявленного генотипа по трем генетическим маркерам с учетом возраста, веса, массы пациента, значения МНО до начала приема препарата, совместного применения лекарственных препаратов (амиодарона/кордарона, флувастатина) и сопутствующей патологии (инсульта, сахарного диабета).

Важные замечания

• Информация, содержащаяся в заключении генетического исследования, не должна использоваться пациентом самостоятельно, изменение дозы препарата или его отмена происходит только по назначению врача.
• С лечащим врачом важно обсудить особенности диеты и образа жизни во время терапии варфарином, применение других препаратов.

Генетические маркеры

• Цитохром P450, семейство 2, субсемейство C, полипептид 9 (CYP2C9). Выявление мутации C430T (Arg144Cys)
• Цитохром P450, семейство 2, субсемейство C, полипептид 9 (CYP2C9). Выявление мутации A1075C(Ile359Leu)
• Витамин К редуктаза (VKORC1). Выявление мутации C(-1639)T (регуляторная область гена)

Также рекомендуется

• Коагулограмма № 1 (протромбин (по Квику), МНО)
• Коагулограмма № 2 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген)
• Коагулограмма № 3 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АТIII, АЧТВ, D-димер)

Литература

• Epstein RS. Et al. Warfarin genotyping reduces hospitalization rates results from the MM-WES (Medco-Mayo Warfarin Effectiveness study). J Am Coll Cardiol. 2010 Jun 22;55(25):2804-12. [PMID: 20381283]
• Сычев Д. А.и др. Антикоагулянтное действие и безопасность применения варфарина при его дозировании, основанном на результатах фармакогенетического тестирования: результаты первого российского проспективного исследования. // Кардиология. – 2010. – № 5.
• Сидоренко Б. А. Антитромботическая терапия при мерцательной аритмии. Москва, управление делами Президента РФ, ФГУ «Учебно-научный медицинский центр». – 2010.

Принимаете варфарин, как жить с этим правильно?

Препараты, препятствующие свертыванию крови, имеют различные механизмы действия. «Прямые» антикоагулянты (например, гепарин) пациент получает в инъекциях, как правило, в стационаре. Они являются аналогами молекул в организме человека, их действие начинается сразу после введения. Для длительной профилактики применяются таблетированные препараты, наиболее часто – «непрямые» антикоагулянты, такие как варфарин. «Непрямые» их называют потому, что замедление свертывания крови вызывает не сам препарат, а его опосредованное действие в организме.

Кому врачи назначают «непрямые» антикоагулянты (варфарин)?

Пациентам, которые нуждаются в лечении и профилактике тромбозов и эмболий кровеносных сосудов, в том числе:

• нарушения сердечного ритма (фибрилляция предсердий);
• заболевания клапанов сердца;
• наличие протезов клапанов сердца или кровеносных сосудов, в т.ч. в комбинации с аспирином (ацетилсалициловой кислотой);
• острый венозный тромбоз (флеботромбоз) и эмболия легочной артерии (в комбинации с гепарином);
• рецидивирующий венозный тромбоз;
• повторная эмболия легочной артерии;
• тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий;
• послеоперационный тромбоз;
• инфаркт миокарда, осложнившийся развитием аневризмы и внутрисердечным тромбом;
• при проведении хирургического или тромболитического лечения тромбозов;
• при проведении электрической кардиоверсии фибрилляции предсердий (в качестве дополнительной терапии);
• врожденные заболевания, сопровождающиеся патологическими тромбозами (тромбофилии).

МНО крови – какая норма?

Как врачи определяют способность крови к свертыванию?

Для этого проводится анализ крови – протромбиновое время. Раньше врачи получали результат этого анализа в виде протромбинового индекса (ПТИ). В настоящее время во всем мире результат исследования протромбинового времени лаборатория выдает в виде МНО – международного нормализованного отношения. У всех здоровых людей, не получающих варфарин, МНО в пределах единицы (0,9-1,1). При увеличении времени свертывания крови значение МНО увеличивается. Например, для профилактики тромбозов при хронической фибрилляции предсердий необходимо удлинить время свертывания в 2-3 раза. МНО в этом случае должно быть в пределах терапевтического интервала 2,0-3,0. При имплантации искусственных клапанов сердца интервал смещается в сторону большего «разжижения» крови – от 2,5 до 3,5. Ваш врач объяснит вам, каких целевых значений МНО будет необходимо придерживаться.

Применение (действие) варфарина, доза, передозировка

Для обеспечения свертывания крови организму необходим витамин К. Человек получает витамин К с пищей, в основном – из овощей. Также витамин К может вырабатываться в кишечнике человека специальными кишечными бактериями. Из кишечника витамин К всасывается в кровь, поступает в печень – «лабораторию» организма. В печени с участием витамина К синтезируются факторы свертывания крови, необходимые для образования кровяного сгустка (тромба). Это протромбин (фактор II), факторы VII, IX и X. Их называют «витамин-К-зависимые факторы».

Действие варфарина заключается в снижении образования витамин-К-зависимых факторов. Пока в организм человека регулярно поступает варфарин, время свертывания вашей крови удлиняется, и это препятствует образованию тромбов. Также существует риск кровотечения, если доза препарата будет избыточной.

Действие варфарина на свертывание крови у каждого человека индивидуально. Поэтому каждый пациент получает свою, индивидуально для него подобранную дозу. Для достижения необходимого эффекта требуется минимум 4-5 дней, часто подбор дозы продолжается до 2-3 недель. Назначение препарата и дальнейший контроль осуществляются с помощью определения МНО. Ежедневная доза варфарина принимается внутрь один раз в день, вечером (в 18.00-19.00 часов), при необходимости таблетку или ее часть можно разжевать и запить водой.

О чем обязательно надо сообщить врачу, если вы начинаете прием варфарина или уже им лечитесь? Обо всех проблемах, связанных с кровотечениями или их риском (язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, толстого кишечника; геморроидальные кровотечения; обильные менструации), заболеваниях печени и почек, высоком артериальном давлении и сахарном диабете. Очень важно, если вы планируете беременность или уже беременны. Варфарин обладает тератогенным действием. Это значит, что его прием может привести к появлению у плода различных уродств (если принимать его в первом триместре беременности) или к внутриутробному кровотечению (на поздних сроках). Поэтому женщинам, у которых беременность произошла на фоне приема варфарина, рекомендуют ее прерывание.

Принимаю варфарин что можно есть, какая нужна диета?

Варфарин всасывается в желудке и тощей кишке, поэтому изменение кишечной микрофлоры, вырабатывающей витамин К, может повлиять на действие препарата. Также на активность варфарина может повлиять пища, которой питается пациент. Диета при приеме варфарина должна учитывать те продукты, которые содержат большое количество витамина К, могут ослаблять действие варфарина, а отсутствие витамина К в рационе может усилить действие препарата. Поэтому, если вам назначен варфарин, старайтесь придерживаться сбалансированного питания и старайтесь не менять резко рацион, чтобы не изменять количество витамина К, поступающего с пищей.

Диета при приеме варфарина

Варфарин и алкоголь

Алкоголь нежелателен при лечении варфарином. Вы можете позволить себе бокал вина один или два раза в неделю. Превышение этой нормы может привести к усилению действия препарата и, как следствие, возможному кровотечению. Заболевания, которые влияют на аппетит и пищеварение (рвота, диарея), также могут снизить или усилить действие Варфарина, поэтому сообщайте своему врачу обо всех изменениях самочувствия.

Обязательно расскажите обо всех лекарствах и медикаментах, которые вы принимаете или принимали незадолго до начала лечении варфарином, а также о новых назначениях, если терапия варфарином уже проводится. Многие лекарственные препараты могут усилить или ослабить действие варфарина на свертывание крови. Сохраняйте все рецепты и записывайте названия принимаемых вами лекарств. В таблице приведены наиболее часто назначаемые препараты, которые могут повлиять на эффективность варфарина.

Совместимость лекарственных препаратов с варфарином

Варфарин можно принимать одновременно с другими лекарствами. Никогда на изменяйте дозу самостоятельно и не принимайте двойную дозу! Если Вы забыли принять препарат, примите его, как только вспомнили. О пропуске приема препарата сообщите врачу на приеме. Как правильно принимать другие лекарства с варфарином:

Помните, что есть другие лекарственные средства, которые не вошли в этот список. Посоветуйтесь с вашим врачом.

Противопоказания к варфарину

У некоторых людей существуют противопоказания к назначению «непрямых» антикоагулянтов (варфарина):

1. Индивидуальная непереносимость или аллергия. 2. Наличие заболеваний и состояний, потенциально опасных развитием кровотечений:

• внутримозговые аневризмы и сосудистые мальформации;
• недавняя травма или обширное оперативное вмешательство;
• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
• гиповитаминоз витамина К;
• злоупотребление алкоголем;
• портальная гипертензия с варикозным расширением вен пищевода;
• нарушение функции почек (уровень креатинина в крови – более 200 ммоль/л);
• нарушение функции печени с более чем трехкратным повышением уровня печеночных трансаминаз;
• высокая артериальная гипертония, устойчивая к медикаментозному лечению (уровень АД > 160/100 мм рт. ст.);
• тромбоцитопения (низкий уровень тромбоцитов в крови);
• необходимость постоянного приема нестероидных противовоспалительных средств;
• злокачественные новообразования.

3. Наличие геморрагических осложнений в анамнезе:

• активное кровотечение любой локализации;
• геморрагический инсульт;
• кровотечение из желудочно-кишечного тракта;
• геморрагические диатезы;
• макрогематурия;
• метроррагии в менопаузе у женщин.

Первая помощь при разных видах кровотечений

4. Невозможность адекватного контроля над терапией:

• тяжелые нарушения центральной нервной системы в анамнезе;
• деменция (в том числе – у пожилых людей);
• отсутствие возможности лабораторного контроля над уровнем антикоагуляции.

Контроль МНО при приеме варфарина

Минус в лечении варфарином состоит в том, что подбор дозы должен осуществляться строго и точно, так как высок риск кровотечений при передозировках. Поэтому при его лечении нужно контролировать показатель крови под названием МНО (международное нормализованное отношение). Нормальное значение МНО при профилактики инсультов для фибрилляции предсердий считается от 2 до 3. При наличии протезированных клапанов сердца оно составляет 2,5-3,5. Простыми словами чем ниже МНО тем кровь становиться гуще, чем выше тем жиже. Это соотношение нужно постоянно контролировать.

При подборе дозы МНО контролируется 1 раз в 5-7 дней. Затем после трех подряд анализов крови на международное нормализованное отношение в целевом диапазоне (2-3 при фибрилляции предсердий и 2,5-3,5 при искусственных клапанах) переходят на контроль 1 раз в 2 недели. И в дальнейшем его осуществляют не реже, чем 1 раз в месяц. Подбор дозы и оценку контрольных показателей проводит лечащий врач.

МНО можно контролировать и самостоятельно не выходя из дома, так как появились современные средства мобильной диагностики для личного пользователя. И только уже при отклонении показателей обращаться к врачу. Один из таких приборов CoaguChek XS и уже давно имеется в свободной продаже.

На действие варфарина могут влиять различные вещества и усиливать или наоборот ослаблять его действие:

Алгоритм насыщения варфарином на фоне гепаринотерапии.

Алгоритм подбора дозы варфарина, обеспечивающей терапевтический диапазон МНО (таблетки, содержащие 2,5 мг действующего вещества)

— Доза считается подобранной, если дважды МНО в диапазоне 2,0-3,0

— В дальнейшем — контроль МНО 1 раз в месяц

— Контроль анализа мочи по Нечипоренко при подборе дозы — каждые 3 дня

Насыщающая доза должна быть уменьшена в случаях:

— Возраста больного более 70 лет;

— Снижения уровня белка в плазме крови;

— Снижении массы тела менее 60 кг;

— Явлениях печеночной недостаточности;

Насыщающая доза может быть увеличена в случаях:

— при весе пациента более 80 кг и отсутствии потенциальных источников кровотечения и нормальном содержании белка в крови.

Тактика перехода с терапии Фенилином на прием Варфарина

(Всероссийская ассоциация по изучению тромбозов)

Бессимптомное повышение МНО

Достаточно часто повышение МНО не сопровождается кровотечением и требует коррекции доза НАКГ и дополнительных измерений МНО. Необходимо уточнить у больного возможные причины повышения МНО, а также контролировать состояние потенциальных источников кровотечений.

При повышении МНО до значения <4,0 отмена НАКГ не требуется. В данном случае целесообразно уменьшить его дозу и проконтролировать МНО на следующий день. Повышение уровня МНО более 4,0 требует отмены антикоагулянта. Контроль МНО необходимо осуществлять каждые 1-2 дня. Возобновление терапии НАКГ в уменьшенной дозе возможно только при МНО <3,5.</p>

Алгоритм коррекции терапии при бессимптомном повышении МНО

И в заключении – ссылка на Национальные рекомендации по антитромботической терапии у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза (2009), в которой можно более подробно ознакомиться с нюансами назначения оральных антикоагулянтов.