Судороги при гипокальциемии

Статьи

ЖУРНАЛ «ПРАКТИКА ПЕДИАТРА»

Опубликовано в журнале: «ПРАКТИКА ПЕДИАТРА»; сентябрь-октябрь; 2018; стр. 32-42.

Е.В. Тозлиян, к.м.н., педиатр-эндокринолог, генетик, ОСП «НИКИ педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ имени Н.И. Пирогова МЗ РФ, г. Москва

Ключевые слова: дети, гипокальциемия, витамин D Keywords: children, hypocalcemia, vitamin D

В детском возрасте (особенно на первом году жизни) заболевания (или состояния), связанные с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, встречаются довольно часто.

В раннем возрасте это обусловлено чрезвычайно высокими темпами развития ребенка: за первые 12 месяцев жизни масса тела увеличивается в среднем в 3 раза, длина — в 1,5. Такое интенсивное увеличение размеров тела очень часто сопровождается абсолютным или относительным дефицитом кальция и фосфора в организме. К нарушению гомеостаза кальция и фосфора в организме приводят разнообразные факторы: ускорение процессов роста и развития, вызывающее повышенную потребность организма в минералах; недостаточное поступление кальция и фосфатов с пищей; нарушение всасывания кальция и фосфатов в кишечнике, а также избыточное выведение минералов с мочой; уменьшение концентрации кальция и фосфатов в организме вследствие нарушения кислотно-щелочного баланса, дисбаланса витаминов и минеральных веществ по ряду причин; дефицит витамина D вследствие воздействия внешних и внутренних (наследственных) факторов; снижение двигательной активности и опорной нагрузки организма; нарушение гормонального фона вследствие нарушения оптимального соотношения остеотропных гормонов; нарушение всасывания минеральных веществ через стенки кишечника; дефекты метаболизма фосфора и кальция из крови в ткани костного скелета; избыточное выведение минералов через органы выделительной системы.

Физиология фосфорнокальциевого обмена Ионы кальция регулируют ряд важнейших физиологических и биохимических процессов, в частности, нейромышечное возбуждение, свертывание крови, поддержание целостности мембран и транспорт через мембраны, многие ферментативные реакции, внутриклеточное функционирование гормонов и нейромедиаторов (рис. 1).

Рис. 1. Роль кальция в организме

В сыворотке крови кальций в трех формах:

• в комплексе с органическими и неорганическими кислотами (цитратом, фосфатом, сульфатом, карбонатом) — 6%,
• в связанной с белками — альбумином (депо кальция) — 48%,
• ионизированной (несвязанной) форме — 46%.

Роль фосфора в организме не менее важная.

• 80% фосфора — в скелете.
• 20% — в составе клеточных мембран, АТФ, внутриклеточных сигнальных протеинов, РНК, ядерной и митохондриальной ДНК.

Фосфор выполняет важную роль в транспорте кислорода, энергетическом обмене, обеспечении целостности скелета, мышечной сократимости. Концентрации кальция и фосфора во внеклеточной жидкости взаимосвязаны: любые изменения внеклеточной концентрации одного из ионов приводят к обратному изменению концентрации другого.

Также нельзя забывать о роли магния в организме:

• 65% магния — в скелете,
• 34% — во внутриклеточном пространстве,
• 0,3-1% — во внеклеточном пространстве.

В сыворотке крови:

• 80% — ионизированная форма магния,
• 20% — связанная с белками форма магния.

Магний выполняет важную роль в построении ряда энзимов, кофактор биохимических реакций, в активации секреции паратгормона, в костном метаболизме и обмене кальция, мышечной сократимости.

Нормальное протекание всех жизненно важных процессов в организме обеспечивается за счет поддержания концентрации кальция в плазме крови в очень узких пределах, контролируемых паратгормоном (гормон околощитовидных желез), кальцитонином (гормон С-клеток (парафолликулярных) щитовидной железы) — основными регуляторами фосфорно-кальциевого обмена (рис. 2), а также метаболитами витамина D (действие активного метаболита витамина D — 1,25-диоксикальциферола (кальцитриола) -в организме аналогично действию других стероидных гормонов: это гормоноподобный витамин). Мишенями этих гормонов являются костная ткань, почки, тонкая кишка.

Рис. 2. Регуляция фосфорно-кальциевого обмена (анатомическое расположение щитовидной и околощитовидных желез)

Рис. 3. Регуляция фосфорно-кальциевого обмена (эффекты паратиреоидного гормона)

Рис. 4. Регуляция фосфорно-кальциевого обмена (эффекты паратиреоидного гормона)

Важным регулятором кальциевого обмена является кальцитонин (КТ) — гормон, вырабатываемый С-клетками парафолликулярного аппарата щитовидной железы. По действию на гомеостаз кальция он является антагонистом паратгормона. Его секреция усиливается при повышении уровня кальция в крови и уменьшается при понижении. Диета с большим количеством кальция в пище также стимулирует секрецию КТ. Этот эффект опосредуется глюкагоном, который таким образом является биохимическим активатором выработки КТ. Кальцитонин защищает организм от гиперкальциемических состояний, снижает количество и активность остеокластов, уменьшая резорбцию костей, усиливает отложение кальция в кости, предотвращая развитие остеомаляции и остеопороза. Предполагается возможность ингибирующего влияния КТ на образование в почках кальцитриола (рис. 5).

Рис. 5. Регуляция фосфорно-кальциевого обмена (эффекты кальцитонина)

Одним из основных регуляторов фосфорно-кальциевого обмена, наряду с паратгормоном и кальцитонином, является витамин D. Под названием «витамин D» понимают группу веществ (около 10), содержащихся в продуктах растительного и животного происхождения, обладающих влиянием на фосфорно-кальциевый обмен. Наиболее активными из них являются эргокальциферол (витамин D2) и холе-кальциферол (витамин D3). Эргокальциферол в небольших количествах содержится в растительном масле, ростках пшеницы; холекальциферол — в рыбьем жире, молоке, сливочном масле, яйцах. Физиологическая суточная потребность в витамине D величина достаточно стабильная и составляет 400-500 МЕ. В период беременности и грудного вскармливания она возрастает в 1,5 (максимум в 2) раза.

Нормальное обеспечение организма витамином D связано не только с поступлением его с пищей, но и с образованием в коже под влиянием УФ-лучей с длиной волны 280-310 ммк. При этом из эргостерола (предшественник витамина D2) образуется эргокальциферол, а из 7-дегидрохолестерола (предшественник витамина D3) — холекальциферол (рис. 6).

Рис. 6. Метаболизм витамина D₃ в организме

При достаточной инсоляции (по некоторым данным достаточно 10-минутного облучения кистей рук) в коже синтезируется необходимое организму количество витамина D. При недостаточной естественной инсоляции: климатогеографические особенности, условия проживания (сельская местность или промышленный город), бытовые факторы, время года и др., — недостающее количество витамина D должно поступать с пищей или в виде лекарственных препаратов. У беременных женщин витамин D откладывается в виде депо в плаценте, что обеспечивает новорожденного некоторое время после рождения антирахитическими веществами.

Витамины D₂ и D₃ обладают очень малой биологической активностью. Физиологическое действие на органы-мишени (кишечник, кости, почки) осуществляется их метаболитами, образующимися в печени и почках в результате ферментативного гидроксилирования. В печени под влиянием гидроксилазы образуется 25-гидроксихолекальциферол 25(OH) D3-кальцидиерол. В почках в результате еще одного гидроксилирования синтезируется дигидроксихолекальциферол (1,25-(OH)₂D₃-кальцитриол), являющийся наиболее активным метаболитом витамина D. Содержание 25(OH)D₃ в крови в норме колеблется от 10 до 30 нг/мл (по данным некоторых авторов до 100 нг/мл). Избыток его накапливается в мышечной и жировой тканях. Содержание витамина D в женском грудном молоке составляет 2,0-4,0 мг на 100 мл. Данных по содержанию 25(OH)D₃ в молоке в доступной нам литературе не имеется. Кроме этих двух основных метаболитов в организме синтезируются другие соединения витамина D₃ — 24,25(OH)2D₃, 25,26(OH)2D₃, 21,25(OH)2D₃ — действие которых изучено недостаточно.

Основная физиологическая функция витамина D (его активных метаболитов) в организме — регуляция и поддержание на необходимом уровне фосфорно-кальциевого гомеостаза организма. Это обеспечивается путем влияния на всасывание кальция в кишечнике, отложение его солей в костях (минерализация костей) и реабсорбцию кальция и фосфора в почечных канальцах.

Механизм всасывания кальция в кишечнике связан с синтезом энтероцитами кальций-связывающего белка (СаСБ), одна молекула которого транспортирует 4 атома кальция. Синтез СаСБ индуцируется кальцитриолом через генетический аппарат клеток, т. е. по механизму действия 1,25(OH)₂D₃ аналогичен гормонам. В условиях гипокальциемии витамин D временно увеличивает резорбцию костной ткани, усиливает всасывание кальция в кишечнике и реабсорбцию его в почках, повышая тем самым уровень кальция в крови. При нормокальциемии он активирует деятельность остеобластов, снижает резорбцию кости и ее кортикальную порозность. В последние годы показано, что клетки многих органов имеют рецепторы к кальцитриолу (активному метаболиту витамина D), который тем самым участвует в универсальной регуляции ферментных внутриклеточных систем. Активация соответствующих рецепторов через аденилатциклазу и цАМФ мобилизует кальций и его связь с белком-кальмодулином, что способствует передаче сигнала и усиливает функцию клетки, и соответственно, всего органа.

Витамин D стимулирует реакцию пируват-цитрат в цикле Кребса, обладает иммуномодулирующим действием, регулирует уровень секреции тиреотропного гормона гипофиза, прямо или опосредованно (через кальциемию) влияет на выработку инсулина поджелудочной железой (рис. 7).

Рис. 7. Эффекты активного метаболита витамина D (кальцитриола) в организме

На гомеостаз кальция и фосфора, кроме трех вышеописанных (витамин D, паратгормон, кальцитонин), оказывает влияние множество других факторов:

• другие гормоны: глюкокортикоиды, гормон роста, тиреоидные гормоны, глюка-гон, половые гормоны;
• факторы: ПТГ-подобный пептид, цитокины, тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобные факторы роста и др.

Клинические проявления У детей нарушение фосфорно-кальциевого обмена чаще всего сопровождается гипокальциемией в различных ее проявлениях. Гипокальциемия — это снижение уровня общего кальция в сыворотке крови < 2 ммоль/л, ионизированного кальция < 1,03 ммоль/л. Клинические проявления гипокальциемии у детей следующие.

1. Симптомы повышенной нервно-мышечной возбудимости:

• парестезии вокруг рта, в пальцах;
• тетания в виде спазма отдельных групп мышц, чаще мимических («рыбий рот») и метакарпальных («рука акушера»);
• судороги (простая или генерализованная тетания).

Классификация гипокальциемии у детей I. Гипокальциемия у детей младшего возраста: 1. Неонатальная гипокальциемия: a) Ранняя неонатальная гипокальциемия:

• физиологическая послеродовая гипокальциемия,
• патологическая гипокальциемия,
• первичная гипомагниемия.

b) Поздняя неонатальная гипокальциемия:

• врожденный гипопаратиреоз,
• преходящий гипопаратиреоз.

• врожденный гипопаратиреоз,
• врожденный гипопаратиреоз в составе наследственных синдромов (синдром Ди Джорджи, синдром Кенни-Кафея, синдром Кеари, синдром Бакарат),
• врожденный изолированный гипопаратиреоз,
• приобретенный гипопаратиреоз (повреждения околощитовидных желез),
• послеоперационный гипопаратиреоз (транзиторный; постоянный),
• аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа,
• гемосидероз,
• синдром Вильсона-Коновалова.

• гиповитаминоз D;
• диарея;
• гипопротеинемия вследствие потери альбумина с мочой, со стулом или в результате нарушения синтеза в печени;
• при остром панкреатите;
• при острой клеточной деструкции при терапии опухолей;
• почечной недостаточности;
• ятрогенная — медикаментозная (глюкокортикостероиды, мочегонные, противосудорожные препараты и т. д.).

Основные методы лечения Лечение нарушений фосфорно-кальциевого обмена сводится к коррекции процессов обмена, восполнению недостатка витамина D, купированию клинических проявлений и восстановлению нарушенных функций внутренних органов организма. К числу обязательных лечебных мероприятий относят употребление препаратов, содержащих витамин D, а также регулярный прием солнечных и воздушных ванн (ежедневные прогулки в течение двух-трех часов). В качестве дополнительных методов лечения нарушений фосфорно-кальциевого обмена используют следующие: специальные диеты; витаминотерапию, заключающуюся в приеме препаратов, содержащих витамины группы В, витамина А, С, Е; водные процедуры и массаж. При отсутствии должного эффекта от предпринятого лечения пациент подлежит госпитализации для более глубокого обследования.

Профилактические мероприятия при беременности Профилактика нарушений фосфорнокальциевого обмена проводится еще на стадии вынашивания плода и заключается в следующем: подбор правильного рациона питания, исключающего дефицит наиболее важных витаминов и минеральных веществ; полный отказ от вредных привычек, вызывающих интоксикацию организма (алкоголь, курение, наркотические средства); предотвращение возможного контакта с токсическими веществами (химикаты, пестициды, опасные лекарственные средства); достаточная физическая активность, включающая ежедневные прогулки на воздухе в течение нескольких часов; соблюдение оптимального режима дня с достаточным периодом на отдых; профилактический прием витамина D при наличии показаний.

Профилактические мероприятия для детей Профилактика нарушения фосфорнокальциевого обмена на первом году жизни ребенка заключается в соблюдении следующих мероприятий: грудное вскармливание; своевременное и правильное введение прикорма; достаточные прогулки на свежем воздухе, обязательные водные процедуры, гимнастика и массаж; по возможности свободное пеленание ребенка с первых дней жизни. Кроме того, в качестве мер профилактики и лечения нарушений фосфорно-кальциевого обмена рекомендуется дополнительный прием витамина D.

Клиническое наблюдение Девочка Д., 8,5 лет (фото 1-3) поступила в НИКИ Педиатрии с диагнозом: «Дегенеративное заболевание нервной системы? Симптоматическая эпилепсия. Вторичное удлинение интервала QT. Метаболическая энцефалопатия».

Фото 1. Особенности фенотипа Фото 2. Особенности фенотипа (комплекс микроаномалий развития) Фото 3. Особенности фенотипа (брахифалангия, сандалевидная щель)

Жалобы при поступлении на периодическое нарушение походки, мышечную слабость, частые падения при ходьбе, периодические дистонические атаки.

Анамнез семейный: родители русские, не состоящие в кровном родстве и не имеющие профессиональных вредностей. Нечеткие указания на имевшиеся у матери периодические изменения походки в возрасте 5 лет.

Анамнез жизни: перинатальный анамнез не отягощен. Родилась от 2-й беременности, протекавшей без особенностей. При рождении вес 3210 г, длина 54 см, оценка по Апгар 9/10 баллов. Достоверных данных о раннем периоде развития нет. Ребенок воспитывается бабушкой с возраста 1 года 10 месяцев. Со слов бабушки, на момент передачи ей ребенка отмечались изменения походки, периодические эпизоды резкого повышения мышечного тонуса, моторная неловкость. Раннее психомоторное и речевое развитие по возрасту.

Анамнез заболевания: дебют приступов с 1,5 лет, приступы тонико-клонические с поворотом головы, длительностью до 2 мин, частотой до 4 в месяц. Получала Депакин — хроно (43 мг/кг/сут) — отмечалось снижение частоты приступов до 2 раз в месяц. При присоединении к терапии Финлепсина-ретард — ремиссия в течение 2 месяцев. При присоединении к терапии Конвулекса — ремиссия в течение 4 лет. В возрасте 6 лет выявлено удлинение интервала QT. Выставлен диагноз: «Миотония Беккера? Симптоматическая парциальная эпилепсия». С диагностической целью девочке была проведена инцизионная биопсия мышечной ткани, выставлен диагноз: «Митохондриальная энцефаломиопатия. Синдром альтернирующей гемиплегии». При проведении МРТ головного мозга выявлен единичный очаг повышения МР-сигнала в левой теменной доле, при проведении в последующем МРТ головного мозга в динамике — отмечалась отрицательная динамика в виде появления очагов изменения МР-сигнала в базальных ядрах.

При анализе амбулаторной карты ребенка и документации по месту жительства исследование кальция и фосфора проводилось однократно, в возрасте 2 лет, отмечалась гипокальциемия, но по данному поводу дообследование не проводилось!

Учитывая неопределенность диагноза по месту жительства, ребенок направлен в Москву, в НИКИ Педиатрии с целью уточнения диагноза.

В возрасте 8 лет в НИКИ Педиатрии впервые ребенок консультирован эндокринологом по поводу задержки роста, судорожных пароксизмов. Было обращено внимание на биохимический анализ крови, где отмечалась выраженная гипокальциемия, гиперфосфатемия. Назначено дообследование.

Данные объективного исследования:

• Соматический статус.

Физическое развитие низкое, гармоничное. Sds роста соответствует -2,2 отклонениям от нормы (норма -2+2). Особенности фенотипа: комплекс МАР (круглое лицо, короткая шея, антимонголоидный разрез глазных щелей, широкое переносье, высокий лоб, брахидактилия), ониходистрофия ногтей на руках, гиперплазия десен (фото 2,3). По внутренним органам — без особенностей. Половое развитие — Tanner I (по возрасту).

• Неврологический статус.

Психоневрологическое состояние: состояние

ребенка по основному заболеванию тяжелое. Сознание ясное. Обращенную речь понимает. Инструкции выполняет. Общемозговые и менингеальные симптомы отсутствуют. Форма черепа обычная. Звук при перкуссии черепа обычный.

• ЧМН.

Запахи чувствует. Видит: артифакия, помутнение прозрачных сред глаза. Точки ветвей V нерва при пальпации безболезненны. Корнеальный рефлекс живой. Конъюнктивный рефлекс живой. Жевание не нарушено. Глазные щели D = S; носогубные складки асимметричны. Оскал симметричный. Вкусоощущение с передних 2/3 языка не нарушено. Слух не нарушен. Нистагм отсутствует. Глотание не нарушено. Небный рефлекс живой, небная занавеска не провисает. Uvula по средней линии. Голова по средней линии, повороты головы, поднятие плеч в полном объеме. Язык по средней линии, фибрилляции на языке отсутствуют.

• Двигательно-рефлекторная сфера.

У девочки имеются тяжелые двигательные нарушения: отмечается изменение походки по типу атактической, напряженность мышц (очень плотные на ощупь), деформация стоп (подтягивает большой палец), периодически «скованность» движений рук и ног (то справа, то слева, по типу гемиплегии с дистонической установкой руки и ноги), в эти моменты девочка не может ходить по несколько часов, миотонические реакции, применяет миопатические приемы. Пассивные и активные движения несколько ограничены за счет формирования контрактур в голеностопных суставах. Мышечная сила сохранна. Тонус мышц дистоничен, повышен. Сухожильные рефлексы не вызываются. Брюшные рефлексы — вызываются. В позе Ромберга — не стоит. Координаторные пробы не выполняет. Гиперкинезы отсутствуют. Патологические рефлексы (Бабинского, Россолимо) отрицательные. Функции тазовых органов не нарушены. Трофические расстройства не выявлены. Психоречевое развитие -отставание психоречевого развития.

Данные лабораторных и функциональных исследований:

• клинический анализ крови и мочи — норма.
• гликемический профиль — норма.
• биохимический анализ крови — общий кальций 1,2 (норма 2,02-2,6 ммоль/л), кальций ионизированный — 0,48 (норма 1,13-1,32 ммоль/л), фосфор неорганический — 3,98 (норма 0,86-1,56 ммоль/л), остальные показатели в пределах нормы.
• Тиреоидный профиль, кортизол крови -норма.
• Паратиреоидный гормон — 0 (норма 1265 пг/мл), СТГ — 7 нг/мл (норма 7-10), соматомедин-С — 250 нг/мл (норма 88-360).
• УЗИ внутренних органов — реактивные изменения сосудов, протоков печени. Невыраженные диффузные изменения паренхимы печени. Увеличение желчного пузыря. Содержимое в желудке натощак. Диффузные изменения поджелудочной железы. Недостаточно четкая дифференцировка паренхимы почек.
• ЭКГ — миграция суправентрикулярного водителя ритмана фоне незначительной тахиаритмии, ЧСС = 98-109 уд./мин. Вертикальное положение ЭОС. Синдром ранней реполяризации желудочков. ЭКГ-признаки гипокальциемии. Вторичное удлинение интервала QT. QTc = 458-448 мс, (N < 440 мс).
• МРТ мышц: МРТ мышц бедра: МР-сигнал на Т1 импульсной последовательности и STIR не изменен. МРТ мышц голени: МР-сигнал на Т1 импульсной последовательности и STIR не изменен.
• МРТ головного мозга: Полушария большого мозга симметричны. В подкорковых ядрах (хвостатые, лентикулярные, полушарий мозжечка) выявляются зоны диффузного умеренно повышенного МР сигнала на Т2ВИ, Т1ВИ (возможно, вследствие отложения кальция). Изменений МР-сигнала в стволе головного мозга не выявлено. Боковые желудочки не расширены, симметричны. Третий, четвертый желудочки нормальных размеров и формы. Борозды больших полушарий и мозжечка не расширены. Срединные структуры не смещены. Гипофиз не изменен. Краниовертебральный переход без особенностей. ЗАКЛЮЧЕНИЕ: МР-картина поражения подкорковых ядер и ядер мозжечка. Для выявляения кальцификатов в выявленных зонах рекомендовано РКТ.
• РКТ: Проведено КТ головного мозга. Определяются множественные кальцинаты в ядрах мозжечка в стволе в подкорковых ядрах субкортикальных отделах больших полушарий. Желудочки мозга симметричны, не расширены. Субарахноидальное пространство не расширено. ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Множественные кальцинаты.
• Рентген кистей рук: Форма и структура костей не изменена. Взаимоотношения в суставах не нарушены. Суставные поверхности конгруентны. Костный возраст: 6-6,5 лет. К.О. 0,81 (норма 1 ± 0,2) Д.О. -1,5 (норма 0±1). Индекс Барнета-Нордена 25% (в норме не менее 43%). ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Отставание костного возраста. Остеопороз.
• ЭНМГ, ЭМГ: Полученные данные могут указывать на аксональный и мышечный характер поражения, по-видимому, вторичного генеза. Обращает на себя внимание регистрация спонтанной активности в виде миотонических разрядов увеличенной амплитуды, что не исключает наличие миотонического расстройства у пациента. Консультации специалистов:
• Консультация окулиста: артифакия (после удаления вторичной катаракты).
• Консультация эндокринолога: гипопаратиреоз (АПС I типа? Синдром Ди Джорджи?).
• Консультация психиатра: смешанные расстройства поведения и эмоций.
• Консультация дерматолога: ониходистрофия. Рекомендовано: Микроскопическое исследование + посев с ногтя 1-го пальца левой кисти (КВД по м/ж), мазок со слизистой языка на флору.

Учитывая фенотип ребенка, данные анамнеза, результаты дополнительных исследований (гипокальциемия, гиперфосфатемия, крайне низкий уровень паратиреоидного гормона крови), кальцинаты в веществе головного мозга, наличие катаракты, поставлен диагноз: «Гипокальциемия. Гипопаратиреоз. Артифакия (состояние после удаления вторичной катаракты). Ониходистрофия. Судорожный синдром. Вторичное удлинение интервала QT. АПС I типа (Аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа)? Синдром Ди Джорджи?» Рекомендовано проведение ДНК-диагностики (поиск мутаций в гене AIRE), цитогентическое исследование (с целью исключения синдрома Ди Джорджи).

• Цитогенетическое исследование — патологических изменений не выявлено.

ДНК-диагностика — молекулярно-генетическое исследование гена AIRE — выявлены две мутации T16[T,M] и R257[R,*]. Заключение: диагноз «Аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа» подтвержден на основании обнаружения высокого титра антител к интерферонам-омега и выявлении 2 мутаций в гене AIRE.

Лечение: ребенку рекомендована пожизненная терапия: активный метаболит витамина D — альфакальцидол — в дозе 2 мкг/сут; кальций 2000 мг/сут; постепенная отмена противосудорожной терапии под контролем ЭЭГ и наблюдение невролога-эпилептолога; занятия с логопедом-дефектологом и психологом; контроль показателей фосфорно-кальциевого обмена.

Таким образом, представленное клиническое наблюдение демонстрирует сложности дифференциально-диагностического поиска, важность своевременного исследования простых биохимических параметров (при эпилепсии обязателен неоднократный скрининг показателей фосфорно-кальциевого обмена), исходы поздней диагностики генетически детерминированного заболевания, необходимость интегрировать отдельные признаки в общий фенотип того или иного патологического состояния для целенаправленной своевременной диагностики отдельных форм наследственных заболеваний. Своевременная диагностика, уточнение генеза каждого синдрома особенно важны, так как позволяют найти оптимальный подход к лечению этих состояний, профилактике возможных осложнений (вплоть до инвалидности ребенка); предупреждению повторного возникновения наследственных болезней в пораженных семьях (медико-генетическое консультирование). Это диктует необходимость врачам различных специальностей четко ориентироваться в потоке наследственно обусловленной патологии.

Список литературы

Комментарии

Кальций (Са) — один из важнейших элементов в организме человека, особенности его метаболизма обусловливают физиологический гомеостаз и нормальное функционирование практически всех систем организма [1]. Наибольшее значение содержание и состояние метаболизма кальция имеет в детстве, пожилом возрасте, а также в период беременности [2].

Общие сведения о кальции. Кальций является самым распространенным элементом в теле человека, поэтому его относят к «макроэлементам». Организм взрослого в норме содержит примерно 25 000 ммоль (примерно 1000 г) кальция, из них 99% входят в состав скелета. Общее содержание минеральных веществ в человеческом организме — около 5% от массы тела, а на долю Са приходится почти треть от их общего количества [3].

По химическим свойствам Са относится к элементам, образующим прочные соединения с белками, фосфолипидами, органическими кислотами и другими веществами.

Функции Са. Кальций выполняет многочисленные функции в минеральном обмене, но этим его свойства не ограничиваются. Принято выделять следующие наиболее важные функции: участие в формировании и поддержании структуры костной ткани и зубов; активизация ферментных систем, обеспечивающих гемокоагуляцию и мышечное сокращение; участие в регуляции трансмембранного потенциала клетки, нервной и нервно-мышечной проводимости; поддержание сердечной деятельности; регуляция продукции и высвобождения гормонов и нейропептидов (нейромедиаторов); регуляция сосудистого тонуса; контроль всех этапов каскада свертывания крови; участие в важнейших метаболических процессах (гликогенолиз, глюконеогенез, липолиз и т. д.); функционирование в качестве «информационной» молекулы для многих ферментативных реакций; стимуляция секреторного и инкреторного процессов пищеварительных и эндокринных желез; pегуляция тонуса симпатической и парасимпатической нервной системы; биологическая сигнализация об активации всех стадий клеточного цикла и транскрипции генов; регуляция процессов внутриклеточного метаболизма; обеспечение стабильности клеточных мембран; препятствование высвобождению медиаторов аллергического воспаления; выполнение пластической роли при формировании тканевых и клеточных структур; способствование клеточной адгезии; участие в формировании кратковременной памяти и обучающих навыков; активация апоптоза и транскрипционного аппарата клеток (кофактор эндонуклеаз, участвующих в деградации ДНК при апоптозе); важна роль кальция в иммунологической активности (активация лимфоцитов, в частности, бластная трансформация в ответ на стимуляцию митогенами) [1, 2, 3].

Абсорбция кальция. Всасывается из верхних отделов тонкого кишечника, чему способствуют витамин D, аскорбиновая кислота, лактоза и кислая среда.

Всасыванию Са препятствуют избыток щавелевой кислоты, фитиновой кислоты, жиров, пищевых волокон и фосфатов. Один из важнейших механизмов поддержания уровня Са в крови — его экскреция с мочой, зависящая от фильтрации минерала и реабсорбции в почках [1].

Регуляция метаболизма кальция. Гипокальциемия, независимо от вызвавших ее причин, сопровождается снижением экскреции Са. Предполагается, что уменьшение выведения Са с мочой может происходить за счет увеличения накопления минералов в костной ткани или других тканях организма.

На регуляцию содержания Са в крови оказывают влияние: гормоны (в первую очередь, паратиреоидный гормон (ПТГ) и кальцитриол); сывороточные белки; содержание фосфатов (РО^3-₄) в сыворотке крови (реципрокные взаимоотношения).

Кальций депонируется в трабекулах костей; динамическое равновесие кальция поддерживается ПТГ и тиреокальцитонином. Pегуляция кальциевого гомеостаза является одной из наиболее сложных интегративных реакций организма человека, в осуществлении которой ведущая роль принадлежит нервной системе и железам внутренней секреции [1, 3].

Кальций и центральная нервная система (ЦНС). Гомеостаз Са имеет прямое отношение к ЦНС. Наряду с другими микро- и макроэлементами Са играет значительную роль в нейрофизиологических процессах. Еще в 1928 г. А. А. Богомолец подчеркивал исключительную важность Са в регуляции тонуса симпатической и парасимпатической нервной системы [1].

В нервной системе Са имеет значение в модуляции активности рецепторов к нейромедиаторам и нейропептидам. Повышенное высвобождение Ca способствует ишемическому повреждению нейронов вследствие вазоконстрикции и инициации каскада апоптоза [1, 3, 4]. Конкурентные взаимоотношения между различными микроэлементами (Zn, Hg, Cu, Cd) и кальцием могут определять самые разнообразные биологические эффекты и, в конечном счете, — течение неврологических процессов [4].

При рассмотрении Са на клеточном уровне необходимо выделять его участие в регуляции ионной проницаемости мембраны нейрона, генерации возбуждения.

При гипокальциемии различного генеза могут отмечаться симптомы, имеющие отношение к сфере неврологии: отклонения в поведении; онеменение и парестезии; судороги; спазмы мышц; положительные симптомы Хвостека или Труссо (гипопаратиреоз) и т. д. Нарушениям обмена Са нередко сопутствуют фебрильные судороги, пароксизмы гипоксического, метаболического или эндокринного генеза, нейрофиброматоз (1-го типа), гидроцефалия, краниостеноз и ряд других видов патологии ЦНС [1, 4]. У детей первых лет жизни ярким примером кальциопенической соматоневрологической патологии является классический (витамин D-дефицитный) рахит [2].

Существуют данные, свидетельствующие о том, что действие Са зависит от типа нервной деятельности и ее функционального состояния. На необходимость коррекции нарушений содержания Са в организме детей грудного и раннего возраста при неврологических заболеваниях указывает Е. М. Мазурина (2005) [2].

Следует помнить, что избыточное накопление в организме Са может привести к нейротоксичности, угрозе патологической кальцификации стенок сосудов и тканей организма [3, 4].

Потребность в кальции. Ha первом году жизни она составляет (по разным данным) от 350 мг до 1000 мг/сут, на втором — 370–1000 мг/сут, на третьем — 300–1000 мг/сут. У детей более старшего возраста и взрослых она возрастает до 1000–1500 мг/сут [1, 2]. Внимания заслуживает то обстоятельство, что в разных странах мира рекомендации по суточной потребности в Са2+ значительно отличаются. По-видимому, это объясняется особенностями разных регионов (климато-географическими, экологическими и др.).

Алиментарное поступление Са имеет огромное значение в любом возрасте. J. C. Leblanc et al. (2005) изучены паттерны диетического потребления 18 элементов во Франции, a R. B. Ervin et al. (2004) — отдельных минеральных веществ в США [5, 6]. Применительно к Са они признаны неудовлетоворительными в обеих странах.

Нормы содержания кальция в организме. Считается, что около 70% Са экскретируется с калом, 10% — c мочой, а ретенция элемента составляет 15–25% (в зависимости от темпов роста).

Сывороточное содержание Са (в норме) равняется 9–11 мг%, причем 50–60% — в ионизированной форме. У здоровых детей независимо от возраста в сыворотке крови содержится 4,9–5,5 мг% (1,22–1,37 ммоль/л) ионизированного Ca, исходя их данных, полученных с использованием ион-селективных электродов. Экскреция Са с калом (при следовании обычной диете) составляет менее 140 ммоль/сутки (560 мг/сутки). Определяется прямая зависимость содержания Са в кале от особенностей диеты.

Содержание Са в моче также находится в прямой зависимости от количества алиментарно потребляемого элемента. В частности, при нормальной диете суточная экскреция равняется 2,5–7,5 ммоль/сут (100–300 мг/сут, 5–15 мЭкв/сут). При потреблении Са на уровне менее 200 мг/сут — 0,33–4,5 ммоль/сут (13–180 мг/сут), 200–600 мг/сут — 1,25–5,0 ммоль/сут (50–200 мг/сут), 1000 мг/сут — 7,5 ммоль/сут (до 300 мг/сут) [1, 2].

Снижение содержания кальция в физиологических средах организма. Наиболее значимо снижение Са в сыворотке крови. В этой физиологической жидкости Са представлен тремя следующими формами: связанный с белками (недиффундирующий — 30–55%); хелатированный (диффундирующий, но неионизированный — около 15%); ионизированный Са (около 30–55%) [3].

Физиологическое снижение содержания Са в крови может отмечаться при повышенной утилизации углеводов или назначении инсулина. Патологическое снижение содержания Са свойственно следующим клиническим ситуациям: гипопаратиреоидизм (следствие хирургического вмешательства в области паращитовидных желез); псевдогипопаратиреоидизм; дефицит витамина D; стеаторея (сочетанные нарушения абсорбции витамина D, Ca и РО^3-₄); нефрит (снижение неионизированной фракции Са, переносимой белками сыворотки, по-видимому вследствие потери Са с мочой); болезни почек с ретенцией фосфатов; острый панкреатит; внутривенное введение солей Mg, оксалатов или цитратов; остеопороз у пожилых людей (нижняя граница нормы); неонатальная гипокальциемия (первый день жизни — вследствие низкой массы тела при рождении, острой интранатальной асфиксии, наличия у матери сахарного диабета, гиперпаратиреоза или нелеченой целиакии; недоразвития плаценты, гестоза, оперативных родов посредством кесарева сечения, при заменных переливаниях крови; 5–10 день — вследствие гиперфосфатемии, вызванной потреблением коровьего молока или малоадаптированных смесей на его основе); гипомагниемия; длительный прием антиконвульсантов (обычно при эпилепсии); состояние после удаления щитовидной железы; болезнь Педжета — при лечении кальцитонином. Особое внимание в отечественной и зарубежной литературе различных лет уделяется кальциопеническим состояниям при остеопорозе и сходных с ним видах костной патологии [1].

Снижение содержания Са в кале обнаруживается в следующих случаях: остеомаляция, успешно вылеченная препаратами витамина D; гипервитаминоз D; низкое содержание фосфора в рационе питания; саркоидоз Бека (в некоторых случаях).

В моче снижение содержания Са возможно при низком потреблении этого макроэлемента с пищей, а кроме того, нередко отмечается на поздних сроках беременности.

Концентрация Са в спинномозговой жидкости (СМЖ) составляет около 1/2 от сывороточного содержания. Изменения в содержании Са в СМЖ невелики, а их регистрация не имеет большого значения для диагностики различных патологических состояний. Уровень Са в СМЖ может снижаться у некоторых пациентов с эпилепсией, длительно получающих терапию фенитоином и другими аниэпилептическими препаратами (АЭП). Практически все известные к настоящему времени АЭП обладают Са-изгоняющими свойствами. Дети грудного и раннего возраста, страдающие эпилепсией, наиболее подвержены риску гипокальциемии [1].

Методы коррекции кальциопенических состояний. Если при острых нарушениях концентрации Са в сыворотке крови тактика лечения уже давно разработана и является почти хрестоматийной, то в области профилактики и коррекции умеренной гипокальциемии до сих пор отмечается определенный пробел.

В различных областях медицины нередко имеет место эмпирический подход к данной проблеме. Попытки компенсировать индуцированный приемом антиконвульсантов дефицит Са за счет приема антиэпилептических препаратов, в состав которых включены соли кальция, в подавляющем большинстве случаев малоэффективны. Так, одна 300-миллиграммовая таблетка препарата Конвульсофин содержит всего 33 мг кальциевой соли, а в составе Паглюферала обнаруживается 250 мг глюконата Са (в составе глюферала — 200 мг). Указанные количества макро­элемента явно недостаточны для нивелирования Са-изгоняющих эффектов этих антиэпилептических средств.

Широкая распространенность, мультифакториальность и потенциальная предотвратимость кальциопенических состояний предполагают необходимость совершенствования методов их профилактики и коррекции. J.-Y. Reginster et al. (2002) подчеркивает влияние ежедневного приема Са и витамина D на секрецию гормонов паращитовидной железой [7]. Сомнения относительно существующих рекомендаций по профилактическому приему препаратов Са и витамина D высказывали A. Prentice (2002) и J. A. Amorim Cruz (2003) [8, 9]. H. L. Newmark et al. (2004) считают необходимым добавление Са и кальциферола в зерновые продукты промышленного производства [10]. В отличие от профилактики кальциопенических состояний, в их коррекции диета малоэффективна. Поэтому для коррекции дефицита Са в организме используются препараты, содержащие этот макроэлемент [1, 2].

Препараты кальция, используемые в медицине, и показания к их применению. В используемых справочниках лекарственных средств приводятся следующие основные формы кальция: хлорид, глюконат, лактат, карбонат и цитрат, хотя данный макроэлемент может быть представлен и другими соединениями (кальция фолинат, ацетат, g-гидроксибутират, глицерофосфат, глутаминат, добезилат, пангамат, пантотенат, тринатрия пентенат, фосфат и др.) [11, 12, 13].

В числе показаний к назначению основных перечисленных препаратов Са фигурируют следующие: недостаточная функция паращитовидных желез, сопровождающаяся тетанией или спазмофилией; усиленное выделение Са из организма (при длительной обездвиженности больных, синдромах мальабсорбции или приеме АЭП); аллергические заболевания; уменьшение проницаемости сосудов; кожные заболевания; паренхиматозный гепатит; токсические поражения печени; нефрит; гиперкалиемическая форма пароксизмальной миоплегии; хроническая почечная недостаточность; остеопороз [11, 12, 13].

В литературе последних лет представлены и другие показания к применению препаратов Са: синдром хронической усталости; сахарный диабет; артериальная гипертензия у детей с солевой чувствительностью. Помимо этого, кальций может назначаться для повышения свертываемости крови (как гемостатическое средство). В качестве показаний к использованию препаратов Са необходимо привести различные виды рахита (витамин D-зависимый, витамин D-резистентный, витамин D-дефицитный, остеопения маловесных детей и т. д.) [1].

К сожалению, даже при продолжительном назначении препаратов, обладающих Са-изгоняющим действием, а также других лекарственных средств, индуцирующих гипокальциемию, рутинной коррекции уровня кальция обычно не проводится, а в существующих рекомендациях подобной процедуры не предусмотрено.

Положительный эффект препаратов кальция проявляется только при индивидуальном подборе их дозировки. При назначении всегда необходимо учитывать утилизацию (усвоение) данного макроэлемента, выраженную в процентах от назначаемого количества. В частности, для глюконата, лактата и хлорида кальция она составляет соответственно 9%, 13% и 27%. Для карбоната и цитрата кальция характерны более высокие показатели всасывания из кишечника. B. W. Downs et al. (2005) cообщают о высокой биологической эффективности новой соли на основе кальций-калиевого соединения гидроксицитрусовой кислоты [14].

Литература

1. Николаев А. С., Мазурина Е. М., Кузнецова Г. В. и др. Физиологическое и патофизиологическое значение метаболизма кальция в детском возрасте // Вопр. практ. педиатрии. 2006 Т. 1. № 2. С. 57–65.
2. Мазурина Е. М. Нарушения обмена кальция у детей первых трех лет жизни при неврологической патологии // Автореф. дис. канд. мед. наук. М. 2005. 26 с.
3. Громова О. А., Кудрин А. В. Нейрохимия макро- и микроэлементов. Новые подходы к фармакотерапии. М.: Алев-В. 2001. 272 с.
4. Кудрин А. В., Громова О. А. Микроэлементы в неврологии. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2006. 304 с.
5. Leblanc J. C., Guerin T., Noel L. et al. Dietary exposure estimates of 18 elements from the 1 st French Total Diet Study // Food Addit. Contam. 2005; 22: 624–641.
6. Ervin R. B., Wang C.-Y., Wright J. D. et al. Dietary intake of selected minerals for United States population: 1999–2000 // Advance Data. 2004; № 341: 1–3.
7. Reginster J.-Y., Zegels B., Lejeune E. et al. Influence of daily regimen calcium and Vitamin D supplementation on parathyroid hormone secretion // Calcif. Tissue Int. 2002; 70: 78–82.
8. Prentice A. What are the dietary requirements for calcium and vitamin D? // Calcif. Tissue Int. 2002; 70: 83–88.
9. Amorim Cruz J. A. Nutrition and osteoporosis: facts and uncertainties about calcium and vitamin D recommendations // Forum Nutr. 2003; 56: 178–181.
10. Newmark H. L., Heaney R. P., Lachance P. A. Should calcium and vitamin D be added to the current enrichment program for cereal-grain products? // Am. J. Clin. Nutr. 2004;80: 264–270.
11. Регистр лекарственных средств России «Энциклопедия лекарств». Изд-е 15-е. М.: РЛС. 2007.
12. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. Изд-е 13-е. М.: АстраФармСервис. 2007.
13. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. Вып. VIII. М.: ЭХО, 2007.
14. Downs B. W., Bagchi M., Subbaraju G. V. et al. Bioefficacy of a novel calcium-potassium salt of (-)-hydroxycitric acid // Mutat. Res. 2005; 579: 149–162.